ผู้เริ่มก่อตั้งโรงเรียน คือ นายมังกร กุลวานิช โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อขยายโอกาสทางการ ศึกษาของคนในจังหวัดระยองและใกล้เคียง ให้มีสถานศึกษาเพิ่มขึ้น นอกจากนายมังกร กุลวานิชยังมีบุคคลอีกหลายฝ่ายที่สนับสนุนในการเลือกสถานที่ตั้งของโรงเรียนมีนายพนัส แก้วลาย ปลัดจังหวัดระยองนายสุนทร ราชวัตร นายประวิทย์ ธรรมเจริญ ผู้ใหญ่บ้านหมู่ ๔ ต.นาตาขวัญ และสมาชิกสภาจังหวัดระยอง ครั้นเมื่อได้สถานที่ตั้งโรงเรียนและได้รับอนุมัติให้ใช้ที่ดินสาธารณประโยชน์ของตำบลนาตาขวัญ นายอำนวย ทั่วทิพย์ ผู้อำนวยการสามัญศึกษาจังหวัดระยองได้ดำเนินการขอจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาแห่งใหม่เพื่อเป็นโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวเนื่องในวโรกาสเสด็จเถลิงถวัลย์ราชสมบัติครบ ๕๐ปี และในขณะที่กำลังดำเนินการขอตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาอยู่นั้น สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี ได้สวรรคตในวันที่ ๑๘ กรกฎาคม ๒๕๓๘ พอดีและเนื่องด้วยพระองค์ทรงมีพระมหากรุณาธิคุณอย่างใหญ่หลวง ทางด้านการศึกษาในทุกพื้นที่ของประเทศไทย กระทรวงศึกษาธิการจึงได้ริเริ่มขอจัดตั้ง โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ระยองขึ้น จำนวน ๑๒ โรง เขตการศึกษาละ ๑ โรง โดยรับนักเรียนแบบสหศึกษาทั้งประเภทประจำและไปกลับ ทั้งนี้เพื่อเป็นการสำนึกในพระมหากรุณาธิคุณของสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี จังหวัดระยองเป็นจังหวัดหนึ่งที่กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศจัดตั้งโรงเรียนเฉลิมพระ เกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ขึ้นจากโรงเรียนมัธยมศึกษาใหม่ที่ขอจัดตั้ง และได้รับพระราชทาน ชื่อโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ระยอง โดยกระทรวงศึกษาธิการ ได้ ประกาศจัดตั้งเป็นโรงเรียน เมื่อวันที่ ๒๕ พฤษภาคม ๒๕๓๙
      โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ ระยอง   จัดตั้งขึ้นหลังจากการเสด็จสวรรคตของสมเด็จพระศรี-    นครินทราบรมราชชนนี กรมสามัญศึกษาได้เสนอโครงการจัดตั้งโรงเรียนมัธยมศึกษาแบบสหศึกษาทั้งประจำและไป-กลับขึ้น เพื่อเป็นการเฉลิมพระเกียรติพระองค์ท่าน กระทรวงศึกษาธิการเห็นชอบจึงประกาศให้จัดตั้งขึ้น เขตการศึกษาละ ๑ แห่ง โดยประกาศจัดตั้งขึ้นเมื่อปี พ.ศ. ๒๕๓๙ เป็นชุดแรกคือ ตำบลสวนหลวง อำเภอเชียรใหญ่ จังหวัดนครศรีธรรมราช ตำบลท่าล้อ อำเภอท่าม่วง จังหวัดกาญจนบุรี ตำบลโพธิ์สัย อำเภอศรีสมเด็จ จังหวัดร้อยเอ็ด ตำบลนาตาขวัญ อำเภอเมือง จังหวัดระยอง โดยใช้ชื่อโรงเรียนว่า "โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี" ต่อมาได้รับพระมหากรุณาธิคุณอันใหญ่หลวงจาก พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวทรงพระราชทานชื่อโรงเรียนใหม่ว่า "โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์" และตามด้วยจังหวัด ที่ตั้งของโรงเรียนสำหรับในเฃตการศึกษา ๑๒ กรมสามัญศึกษา ได้คัดเลือกจังหวัดระยองเป็นที่ตั้งและได้แต่งตั้ง นางนงลักษณ์ สุดแสวง ผู้ช่วยผู้อำนวยการโรงเรียนระยองวิทยาคมดำรงตำแหน่งผู้บริหารโรงเรียนคนแรกเมื่อวันที่ ๒๕ กรกฎาคม ๒๕๓๙
     ด้วยพระมหากรุณาธิคุณอย่างหาที่สุดมิได้ สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า  กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา ฯ สยามบรมราชกุมารี ทรงรับโรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ทั้ง ๑๒ โรงเรียนไว้ในพระราชูปถัมภ์ ตั้งแต่วันที่ ๖ สิงหาคม ๒๕๕๕
       โรงเรียนเฉลิมพระเกียรติสมเด็จพระศรีนครินทร์ ระยอง ประกาศจัดตั้งเมื่อวันที่ ๒๕ พฤษภาคม พ.ศ. ๒๕๓๙ ตั้งอยู่เลขที่ ๑ หมู่ ๔ ตำบลนาตาขวัญ อำเภอเมือง จังหวัดระยอง บนพื้นที่สาธารณประโยชน์ของตำบลนาตาขวัญ จำนวน ๑๐๙ ไร่ และที่ดินของเอกชนบริจาคอีก ๕ ไร่ รวมพื้นที่ทั้งหมด ๑๑๔ ไร่ 
        ผู้บริหารคนแรกคือ นางนงลักษณ์ สุดแสวง ผู้บริหารคนปัจจุบันคือ นายถาวร  เขียนเสมอ ด้านการบริหารงานแบ่งออกเป็น ๔ กลุ่มงาน ได้แก่ กลุ่มบริหารวิชาการ  กลุ่มบริหารงบประมาณ กลุ่มบริหารงานบุคคล และกลุ่มบริหารทั่วไป